O aterrorizante vírus Blacklight está de volta - aliás não sob a forma de Alex Mercer, o anti-herói do primeiro Prototype. Na segunda parte do implacável jogo de ação, cabe ao sargento James Heller desempenhar o papel de anti-herói, dotado de uma série de capacidades sobrenaturais numa Nova Iorque destruída, num futuro próximo.
Em Prototype 2, a metrópole norte-americana está dividida em três zonas distintas: A Red Zone é a mais afetada pelo vírus Blacklight, aqui Manhattan transformou-se, no sentido literal da palavra, numa selva urbana dominada por seres mutantes. A Yellow Zone é dominada pelas forças militares e a Green Zone é o refúgio da população civil, poupada pelo vírus, porém as pessoas nesta zona vivem oprimidas por soldados brutais, sendo abatidas sem dó nem piedade quando se atrevem a contestar as autoridades.
James Heller prefere manter-se na clandestinidade, usando os seus poderes sobrenaturais, desenvolvidos pelo vírus, para esclarecer os motivos da misteriosa história e vingar a morte da sua família.